“我做科普，在結(jié)構(gòu)生物學與新藥創(chuàng)制的關(guān)聯(lián)上不愿多說，是避免給老百姓留下一個制藥很容易的印象。”10月29日，在2018世界生命科學學大會上做了閉幕報告之后，美國普林斯頓大學分子生物學系終身教授顏寧接受科技日報記者采訪時表示，事實上，結(jié)構(gòu)生物學與新藥創(chuàng)制聯(lián)系緊密，解析作為重要靶點的蛋白分子結(jié)構(gòu)后，向新藥創(chuàng)制推進順理成章。

2018年6月底到9月初，短短70天內(nèi)顏寧團隊在頂級學術(shù)期刊《科學》上連發(fā)3篇論文，在學術(shù)領(lǐng)域如此高產(chǎn)的顏寧表示，除了探索生命奧秘之外，也為新藥研發(fā)提供線索。

為制藥行業(yè)開辟綠色通道

顏寧曾笑稱如果能夠解出人源電壓門控鈉離子通道的結(jié)構(gòu)就可以退休了。

“我當時這樣說，并不是真的要退休，而是說明這個研究在我心里的高度和難度。”顏寧說，搞研究就是一山望著一山高，哪怕登頂珠穆朗瑪峰，又會想去月球。

這個時代的研究者更幸福的是，在征服“高山”的過程中，能夠仰賴的技術(shù)手段突飛猛進。顏寧說，如果靠之前的方法(X射線晶體衍射方法)可能要等個二三十年才能做出這些研究，而現(xiàn)在有了冷凍電鏡的方法，解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不再是難點，而且可以輕而易舉地達到很高的分辨率，清楚地看到鈉通道和毒素(如蜘蛛毒、河豚毒)的相互作用。

“科研的目標也就更高了。”顏寧說，以前弄清蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)就是終極目標，現(xiàn)在不是了，結(jié)構(gòu)僅僅是一個開端，要做詳盡、動態(tài)的解析，要把它的工作原理揭示清楚。顏寧認為，技術(shù)的發(fā)展，以及結(jié)構(gòu)生物學家的工作，為制藥行業(yè)開辟了一個綠色通道。

我去藥學院肯定沒問題

“以我現(xiàn)在的研究方向去藥學院肯定沒問題，我做的都是重要的藥物靶點，往后推進的工作也順理成章。”顏寧表示，之所以不經(jīng)常提及自己的學術(shù)研究與新藥創(chuàng)制之間的關(guān)系，是因為不想給老百姓一個直接產(chǎn)出新藥的虛幻印象。

一方面新藥創(chuàng)制非常困難，從理論到修成正果，堪比經(jīng)歷“九九八十一難”。顏寧舉例，團隊詳細闡述了河豚毒素與人體內(nèi)電壓門控鈉離子通道的復合物結(jié)構(gòu)，但是如果這個毒素能夠作用于所有的通道，那么依據(jù)這個理論做成的藥，進到身體里“全面發(fā)力”，就會產(chǎn)生巨大的副作用。而如果能夠通過修飾，只針對要治療的部分，既有靶向性，又能夠成功遞送到靶點，并且有合理的代謝，才有好的藥物基礎(chǔ)。因此從靶點到藥，一道一道“過篩子”，最后能落地的很少。

解析越詳細、結(jié)構(gòu)越“高清”，越可能為藥物設(shè)計者提供攀巖的“著力點”，進而設(shè)計出好的藥物。顏寧舉例，“在鈉離子通道中我們意外發(fā)現(xiàn)了一個比想象中復雜的結(jié)構(gòu)，提供了一個很好的靶點，啟示了我們修飾的入手點。”但是，在真正成為藥物之前，顏寧始終秉持科研人員“一切以真實數(shù)據(jù)說話”的準則刻意避免為研制中的新藥“畫餅”。

生命科學研究還有“認知黑洞”

相關(guān)資料顯示，顏寧團隊解析的蛋白結(jié)構(gòu)精度達到2.6埃，是目前已知利用冷凍電鏡技術(shù)報道的膜蛋白結(jié)構(gòu)的最高分辨率，可以清晰地看到結(jié)合的毒素分子、鈉離子、蛋白質(zhì)分子的原子等。

“分子層面利用冷凍電鏡能看到埃(0.1納米)的尺度，細胞層面用超分辨技術(shù)能對活細胞成像，看到100納米左右的尺度，這兩個尺度之間的細胞內(nèi)部世界還沒有穩(wěn)定的科學儀器可以觀察。”顏寧說，這個“視角”下，對生命活動的認知是個黑洞。

但在顏寧看來，這意味著一個大的發(fā)展方向，“現(xiàn)在看來是未知，但如果你能夠看到的時候，必然會有新的生物現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)。”顏寧表示，她也在關(guān)注這方面的技術(shù)推進，例如將電鏡與光鏡偶聯(lián)起來可能有所突破。

此前有媒體用“爆發(fā)”來形容顏寧今年的成績，但在談到可能的新技術(shù)手段，顏寧并不像剛爆發(fā)過，更像等待稱心兵器的將領(lǐng)，摩拳擦掌為下一個的“爆發(fā)”蓄勢。