AI成功突破人類生物學(xué)！算法預(yù)測(cè)終于媲美實(shí)驗(yàn)解析

多年之后，當(dāng)人們總結(jié)這些年的 AI 浪潮，最具應(yīng)用價(jià)值突破的會(huì)是什么?

不會(huì)是 2016 年 AlphaGo 下棋超過人類最強(qiáng)棋手李世石，而會(huì)是 AlphaFold2 準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了「蛋白質(zhì)折疊」。

2020 年 12 月的「蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽(CASP)」上，DeepMind 的 AlphaFold2 算法預(yù)測(cè)取得第一名，達(dá)到了實(shí)驗(yàn)解析的精度。DeepMind 的 CEO 德米斯?哈薩比斯(Demis Hassabis) 說：「這是迄今為止 AI 在推動(dòng)科學(xué)上作出的最大貢獻(xiàn)，我覺得這一點(diǎn)不夸張。」AI 在下棋上超過人類，沒有解決任何應(yīng)用問題，AlphaFold2 能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)「蛋白質(zhì)折疊」，則是把生物學(xué)的進(jìn)程向前推動(dòng)了一步。

「沒有折疊」的蛋白質(zhì)，是一條氨基酸鏈，當(dāng)它折疊成三維結(jié)構(gòu)，才擁有了功能。弄清楚蛋白質(zhì)怎樣折疊，是生物學(xué)研究了 50 多年的難題。CASP 的比賽規(guī)則是，告訴你蛋白質(zhì)氨基酸的序列，你來預(yù)測(cè)它會(huì)折疊成什么結(jié)構(gòu)。

只有通過結(jié)構(gòu)理解功能，很多難題才有可能進(jìn)一步被解答。像阿爾茲海默癥、老年帕金森等疾病都是由于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的。通過解析癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)，研究治療靶點(diǎn)，也是更好治療癌癥的希望所在。

在賽后的會(huì)議上，面對(duì) AlphaFold2 的得分，一位年近 70 的比賽組織者感嘆，「不敢相信，我竟然活了這么久看到了這個(gè)結(jié)果。」

不久前，DeepMind 團(tuán)隊(duì)在 Nature 上發(fā)布論文闡釋了算法原理，并將源代碼和預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)公開。

算法開源后，人們看見這項(xiàng)突破背后的奧秘：它沒有太多新思想，而是將已有的思想用算法落地。這不是單點(diǎn)創(chuàng)新，而是工程式的綜合性創(chuàng)新。

集前人思想之精華，團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)，多點(diǎn)創(chuàng)新。把科學(xué)家一直在做的事情，完成得前所未有得漂亮，這就是 AlphaFold2 了不起的地方。

臨門一腳：算法預(yù)測(cè)終于媲美實(shí)驗(yàn)解析

計(jì)算生物學(xué)界一直試圖用算法來解決「蛋白質(zhì)折疊」的預(yù)測(cè)問題。

蛋白質(zhì)通常是一串 300 個(gè)以上氨基酸次第相連的鏈條。氨基酸之間通過肽鍵連接，因此，折疊未發(fā)生時(shí)，這是一條多肽鏈。神奇之處，也正是預(yù)測(cè)「蛋白質(zhì)折疊」的難處，氨基酸鏈天生懂得自己存在的「姿勢(shì)」—— 該折疊成怎樣的三維結(jié)構(gòu)。這個(gè)三維結(jié)構(gòu)，決定了蛋白質(zhì)功能。

科學(xué)家很早就知道，多肽鏈會(huì)趨向選擇能量最低的結(jié)構(gòu)，并且能在天文數(shù)量級(jí)的可能性中快速選擇。擁有 300 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，理論上可以擁有 10 的 300 次方種可能構(gòu)象。而折疊自己，形成三維精準(zhǔn)構(gòu)象，只需要幾微米。

人類怎樣在無數(shù)可能性中鎖定一種?如果通過枚舉計(jì)算，即使以最快的速度依次搜索，需要的時(shí)間也會(huì)超過宇宙年齡。

科學(xué)家當(dāng)然不是無能為力。隨著實(shí)驗(yàn)方法解析出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)越來越多，科學(xué)家建立起已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)庫(kù)，能夠通過同源序列對(duì)比、已知蛋白質(zhì)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模板來進(jìn)行對(duì)比建模計(jì)算。

在實(shí)際研究中，經(jīng)常是算法和實(shí)驗(yàn)雙管齊下。比如先用算法預(yù)測(cè)出一個(gè)大致不那么準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)，有個(gè)輪廓，再用冷凍電鏡這樣的儀器進(jìn)行準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)解析。

冷凍電鏡是目前最先進(jìn)的解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)工具。在新冠疫情期間，西湖大學(xué)就用它解析出新冠病毒的受體 ACE2 膜蛋白。弄清病毒受體結(jié)構(gòu)，也為接下來疫苗研發(fā)打下了基礎(chǔ)。

一串氨基酸鏈上的每個(gè)珠子不是獨(dú)立的，它們之間會(huì)互相作用，「珠子」和「珠子」之間的互相影響和微環(huán)境，決定了氨基酸鏈如何折疊。因此，氨基酸次序、氨基酸殘基之間的距離和殘基間的互相作用，都是進(jìn)行計(jì)算的基礎(chǔ)信息。

AphaFold2 和之前的算法一樣，也是利用這些信息計(jì)算來預(yù)測(cè)。

它的成功還告訴我們：當(dāng)計(jì)算機(jī)技術(shù)、工程技術(shù)、大數(shù)據(jù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方式應(yīng)用到生物學(xué)領(lǐng)域，將帶來前所未有的成果。這正是「合成生物學(xué)」正在做的事。

合成生物學(xué)至今僅有二十年歷史，目前甚至沒有完全劃定研究對(duì)象的范圍。但在研究方法上，合成生物學(xué)有共識(shí)，就是將工程性技術(shù)和傳統(tǒng)生物技術(shù)結(jié)合。

比如，解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的研究課題，DeepMind 方法中的工程學(xué)思維就是充分挖掘數(shù)據(jù)，結(jié)合不同的分析模塊，流程上反復(fù)優(yōu)化以取得最優(yōu)解。

令人驚嘆的工程創(chuàng)新

人們常常說 AI 的特長(zhǎng)在于暴力計(jì)算，但 AlphaFold2 是暴力計(jì)算和人類聰明才智的結(jié)晶。

發(fā)表在 Nature 的論文有 19 位并列的第一作者，其中有分子動(dòng)力學(xué)、人工智能、量子化學(xué)、自然語(yǔ)言處理、醫(yī)療影像等各種專業(yè)的科學(xué)家。更令人意外的是，甚至還有一位擁有十年以上管理經(jīng)驗(yàn)的資深項(xiàng)目經(jīng)理。但是轉(zhuǎn)念一想，這樣一個(gè)匯集多領(lǐng)域知識(shí)的復(fù)雜項(xiàng)目，有一位項(xiàng)目經(jīng)理，也是情理之中。

從公布的算法而言，AlphaFold2 模型的獨(dú)特性在于兩點(diǎn)：引入雙注意力機(jī)制、實(shí)現(xiàn)端到端模型。前者是更加有效提取和加工數(shù)據(jù)，后者是取消了作為過渡的編碼/解碼過程，就減少了信息的損耗。這兩個(gè)想法本身并非 DeepMind 原創(chuàng)。

注意力機(jī)制源于自然語(yǔ)言處理(NLP)模型，其中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)是特征提取器 Transformer，作用是讓模型有選擇地注意關(guān)鍵信息。在 2020 年 2 月份，F(xiàn)acebook 最早將 Transformer 引入蛋白質(zhì)序列對(duì)比，讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更好地對(duì)蛋白質(zhì)序列建模。

在 AlphaFold2 中則使用了兩個(gè) Transformer，因此稱為雙注意力機(jī)制。

這兩個(gè) Transformer 負(fù)責(zé)提取不同的數(shù)據(jù)，一個(gè)在已知的蛋白質(zhì)庫(kù)里進(jìn)行同源序列對(duì)比，也就是用已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)做參考;另一個(gè)關(guān)注氨基酸殘基對(duì)，也就是微觀上，兩個(gè)氨基酸之間會(huì)發(fā)生怎樣的相互作用。

關(guān)鍵在于，這兩個(gè)信息路徑不是彼此獨(dú)立的，而是持續(xù)交流，這就實(shí)現(xiàn)了 1+1>2 的效果。經(jīng)過 48 次迭代，算法最終建立出氨基酸相互作用的模型。

這就反映出整個(gè)模型設(shè)計(jì)的重要思想：信息在整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中來回流動(dòng)。換句話說，這部分算法是為了充分在數(shù)據(jù)庫(kù)里榨出信息。

端到端模型也是一個(gè)重要的創(chuàng)新之處。也就是說，輸入一個(gè)蛋白質(zhì)信息，就可以輸出三維空間的預(yù)測(cè)結(jié)果，中間沒有其他編碼和解碼環(huán)節(jié)。

信息在不同的形式間轉(zhuǎn)手一次，就會(huì)帶來一次損耗。那么更直接處理上一環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)，計(jì)算的結(jié)果就更準(zhǔn)確。

此前的算法模型(包括上一版本的 AlphaFold)都會(huì)有中間環(huán)節(jié)，計(jì)算完氨基酸之間的距離后，用數(shù)據(jù)建立能量函數(shù)，然后再進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。整個(gè)過程，數(shù)據(jù)先被函數(shù)處理，再變成坐標(biāo)軸信息。

AlphaFold2 則是直接建立每個(gè)氨基酸局部的坐標(biāo)系統(tǒng)，由此計(jì)算蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。也就是將第一階段處理的數(shù)據(jù)直接映射到三維空間。

整個(gè)模型還用了許多其它技術(shù)來提升預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，比如創(chuàng)新的 Loss Fuction(損失函數(shù))，三維模型計(jì)算結(jié)果的反復(fù)優(yōu)化(Recycling)…… 所有的技術(shù)綜合在一起，才能夠?qū)崿F(xiàn)如此好的預(yù)測(cè)效果。

這無疑是一個(gè)大型且復(fù)雜的工程。前臺(tái)展現(xiàn)出的是計(jì)算機(jī)技術(shù)，但是要完成這些算法設(shè)計(jì)，必須要有對(duì)生物現(xiàn)象的深刻理解。比如，在第一個(gè)處理信息的階段，兩個(gè) Transformer 如何互相配合，將氨基酸殘基對(duì)的微觀信息整合進(jìn)整個(gè)氨基酸序列的信息中，在寫算法時(shí)就要對(duì)折疊過程有準(zhǔn)確的領(lǐng)悟。

合成生物學(xué)帶來的想象

對(duì)于合成生物學(xué)而言，工程技術(shù)不僅僅是方法，更是一種系統(tǒng)性思維。合成生物學(xué)家希望通過「類似于工程師建造橋梁和將人送上月球的方法，理性地設(shè)計(jì)生物系統(tǒng)。」

「工程科學(xué)技術(shù)不只是工具，也不僅僅是基礎(chǔ)研究成果的應(yīng)用，而是在基礎(chǔ)研究中可以發(fā)揮巨大作用的重要組成部分。」中國(guó)工程院院士，計(jì)算機(jī)專家李國(guó)杰評(píng)論 AlphaFold2 突破時(shí)說。

科技發(fā)展中很重要的一部分是工具的不斷進(jìn)化。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家顏寧在微博說：「在 X-射線晶體學(xué)為主要手段的時(shí)代，獲得大多數(shù)研究對(duì)象的結(jié)構(gòu)本身太難了，于是很多研究者把『獲得結(jié)構(gòu)』本身作為了目標(biāo)，讓外行誤以為結(jié)構(gòu)生物學(xué)就是解結(jié)構(gòu)。」

蛋白質(zhì)遵循能量最低原則，從一維結(jié)構(gòu)折疊成三維結(jié)構(gòu)，并形成功能。

所以預(yù)測(cè)折疊，只是理解蛋白質(zhì)功能的起點(diǎn)。

蛋白質(zhì)不是一個(gè)靜態(tài)的結(jié)構(gòu)，在行使功能的過程中，它都會(huì)發(fā)生精細(xì)的構(gòu)象變化，比如病毒蛋白和受體結(jié)合、靶蛋白和小分子藥物結(jié)合。理解結(jié)構(gòu)和功能之間的互動(dòng)關(guān)系，都是對(duì)付病毒，研發(fā)藥物的關(guān)鍵。

比如，冷凍電鏡解析出的新冠病毒的受體 ACE2 膜蛋白，就可以作為疫苗研發(fā)的靶點(diǎn)。

有了一個(gè)靜態(tài)結(jié)構(gòu)，科學(xué)家就可以在此基礎(chǔ)上做更多研究。比如可以從 AlphaFold2 預(yù)測(cè)的單幀靜態(tài)結(jié)構(gòu)出發(fā)，來模擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化。

除此之外，有些蛋白質(zhì)獨(dú)自并不形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，而是和其他蛋白質(zhì)結(jié)合后，才形成結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的功能，這樣更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，也是 AI 預(yù)測(cè)接下來努力的目標(biāo)之一。

當(dāng)人們對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能足夠了解，甚至可以按需設(shè)計(jì)想要的蛋白質(zhì)。有了這個(gè)技術(shù)，科學(xué)家就可以開發(fā)精準(zhǔn)治療的靶向藥、節(jié)能環(huán)保的新材料、或者是有特殊能量轉(zhuǎn)化功能的催化劑……

「我認(rèn)為這會(huì)真正改變一百年來科學(xué)家處理生物學(xué)問題的方式。研究人員不需要再耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力在解析蛋白結(jié)構(gòu)上，而是可以專注于功能研究。」AlphaFold 首席研究員 John Jumper 對(duì)外媒說。

新的研究手段和方式正在改變生物學(xué)。2020 年的諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)獎(jiǎng)就頒發(fā)給了發(fā)明「Crispr」基因編輯技術(shù)的兩位科學(xué)家，這項(xiàng)技術(shù)帶來了一批基因編輯的生物公司，開啟了新的「基因編輯」時(shí)代。或許，人工智能驅(qū)動(dòng)的生物研究也同樣會(huì)開啟新的「蛋白質(zhì)編輯」時(shí)代。

標(biāo)簽： AI 算法